Бездомный пёс, случайно названный «Шариком», был подобран профессором и оказался в его просторной квартире, где получал отличное питание. Донором органов стал погибший в драке Клим Чугункин — вор и дебошир.

Результаты операции оказались неожиданными. У Шарика вытянулись конечности, выпала шерсть, появилась способность говорить, и он стал человеком. В городе поползли слухи о чудесах, творящихся в доме профессора. Однако вскоре Преображенский пожалел о содеянном. Шарик не только физически, но и психологически стал человеком, унаследовав все пороки Чугункина. Полиграф Полиграфович Шариков, как он себя назвал, проявил склонность к сквернословию, пьянству, воровству и блуду, а также к рассуждениям о пролетарских идеях. Чтобы поднять свой социальный статус, Шариков по совету председателя домкома Швондера, который хотел выжить профессора из квартиры, устроился на руководящую должность по очистке города от бездомных животных.

Новая работа льстила Шарикову, за ним приезжала служебная машина, и прислуга стала относиться к нему с почтением, а он не чувствовал благодарности к Преображенскому и Борменталю, которые пытались обучить его культурной жизни. Он находил удовольствие в уничтожении бездомных кошек, хотя Преображенский предупреждал, что «коты — это временное». Шариков привёл в квартиру молодую девушку, нанятую на работу, скрыв от неё свою настоящую историю. Узнав правду от профессора, девушка отказалась от ухаживаний Шарикова, и он пригрозил ей увольнением. Доктор Борменталь вступился за неё.

Шариков задумал написать политический донос на обитателей квартиры, не поддерживавших новую власть. Но документ попал к одному из бывших пациентов Преображенского, который вернул его профессору. Преображенский потребовал, чтобы Шариков покинул квартиру, но тот отказался и достал револьвер. Борменталь обезоружил его, и вместе с профессором они провели новую операцию, превратив Шарикова обратно в собаку. Пёс не помнил ничего из произошедшего и остался жить у профессора.